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华山医院神经内科双聘教授李继喜、陈向军团队联合发现促炎性细胞死亡的全新调控机制
 
  来源:神研所 齐梓含,高文青 点击:1933  日期:[ 2021-09-15 ]
 

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GSDMD在泛素连接酶TRIM21作用下高聚,导致细胞因子风暴,最终导致细胞焦亡

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华山医院神经内科与复旦大学生命科学学院双聘教授李继喜和陈向军团队,联合发现和鉴定到细胞焦亡的新型调控因子TRIM21,揭示一种全新的焦亡发生及调控机制,2021年9月11日,该研究成果以“TRIM21 regulates pyroptotic cell death by promoting Gasdermin D oligomerization”(TRIM21促进Gasdermin D高聚从而调控细胞焦亡)为题,发表在国际生物学顶级期刊Cell Death and Differentiation(细胞死亡与分化)杂志上,这也是华山医院双聘教授聘用机制下取得的一项重要的科研新成果。

细胞焦亡(pyroptosis)是与炎症性疾病高度相关的一种程序性细胞死亡。细胞焦亡激活后会导致细胞肿胀,细胞膜出现孔洞而裂解,最终释放出IL-1β家族细胞因子,细胞焦亡通路的异常激活可能与多种神经系统退行性疾病和自身免疫性疾病有关,包括阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化等。因此,阐明细胞焦亡的调控机制,从一种崭新的角度诠释神经退行性疾病或自身免疫性疾病的可能致病机制,可以为治疗自身免疫性疾病、减缓神经退行性疾病提供新的思路。

病原体相关分子模式(PAMP)和机体自身衍生的损伤相关分子模式(DAMP)均可通过多种形式激活炎性半胱天冬酶Caspase家族,进而剪切下游蛋白GSDMD,促进其N端(GSDMD-N)高聚并在细胞膜上形成孔洞,诱导细胞炎症因子释放和细胞裂解性死亡,从而引起剧烈的炎症反应。然而,焦亡关键蛋白GSDMD如何高聚,什么因子可以促使其高聚并引起细胞焦亡的动态调控机制并不清楚。

复旦大学生命科学学院李继喜课题组长期从事细胞死亡的结构基础与调控机制研究。在细胞焦亡领域,首先通过X-光晶体衍射方法解析GSDMD-C的显微三维结构,发现GSDMD蛋白的自抑制机理(2017,Proc Natl Acad Sci USA);同时也阐明RIPK1/RIPK3坏死小体复合物的高分辨率三维结构(2018,Cell),并发现和鉴定了细胞坏死通路中降解RIPK3的负调控分子TRIM25(2021,Cell Death Differ)。三年前,李教授双聘到华山医院神经内科,与专注研究神经免疫病、运动神经元病的陈向军教授团队一起合作,通过高灵敏质谱分析,筛选并鉴定到GSDMD的结合蛋白TRIM21,通过免疫沉淀等一系列技术,证明TRIM21与GSDMD在体内外均直接相互作用。

文章揭示, PRY-SPRY结构域是TRIM21结合GSDMD的关键结构,并维持细胞中GSDMD稳定表达,且在细胞焦亡过程中诱导GSDMD-N发生高聚。NLRP3或NLRC4炎性小体激活后,相比于对照组,TRIM21缺陷型细胞死亡率显著降低;同时,在沙门氏菌感染情况下,TRIM21敲除的BMDM细胞存活率也显著增加。此外,TRIM21敲除的小鼠在脂多糖(LPS)诱导的败血症和葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎模型中,出现的炎症反应明显减弱,死亡率明显降低。这项研究阐述TRIM21在GSDMD介导的焦亡过程中发挥重要作用,为炎症性疾病的治疗提供一种新思路。

高文青博士后和博士研究生李媛媛为论文共同第一作者,李继喜教授和陈向军教授为论文共同通讯作者,复旦大学附属华山医院神经内科及复旦大学生命科学学院为论文的第一及通讯作者单位。该研究得到了国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划、上海市科委等项目的资助。该项成果也充分显示出在国家神经疾病医学中心架构下临床与基础科学家高质量可持续渗透式科研合作,形成具有“华山风格”的临床转化医学研究新范式。

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41418-021-00867-z

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