钦伦秀：揭秘肿瘤转移复发规律

2015-06-20 东方早报 B10版身体周刊

记者肖蓓

二十年间，钦伦秀始终坚持外科临床与学术研究双栖发展，在每年完成四百多例外科手术的同时，坚持研究肝癌转移复发的机理，取得了多项新发现。

　　钦伦秀

　　1966年生，教授，博士生导师。复旦大学附属华山医院院长助理兼外科主任，复旦大学肿瘤转移研究所所长。

　　肿瘤并不可怕，无论肿瘤长得多大，都可以通过手术彻底治疗。而可怕的是恶性肿瘤的转移，是肿瘤最主要的死亡原因。二十年间，钦伦秀始终坚持外科临床与学术研究双栖发展，在每年完成四百多例外科手术的同时，坚持研究肝癌转移复发的机理，取得了多项新发现。

　　肿瘤并不可怕，无论肿瘤长得多大，都可以通过手术彻底治疗。而可怕的是恶性肿瘤的转移，是肿瘤最主要的死亡原因，90%的肿瘤患者因为转移而死掉。如果能解决“神出鬼没”的转移问题，癌症问题就能迎刃而解。然而，全世界研究肿瘤转移已经一百多年，仍然没有攻破肿瘤转移的密码。

　　钦伦秀师从著名肝癌外科专家汤钊猷院士，在二十年间，他始终坚持外科临床与学术研究双栖发展，在每年完成400多例外科手术的同时，坚持研究肝癌转移复发的机理，取得了多项新发现。

　　他的团队在国际上首次提出“促使肝癌转移的基因改变主要发生在原发瘤阶段”的观点，其在肿瘤防治中具有重大的意义，有助于修正癌转移传统认识，是对经典“克隆筛选理论”的补充完善，也为转移的早期预测和防治提供理论基础。在这一理论基础上，他利用发现的转移相关分子，创建两个肝癌转移复发预测新方法，并将转化为临床上的预测手段。这一研究将有助于转移复发早期预警和个体化及时干预，进一步延长病人生存。

　　
狡猾的肿瘤细胞

　　在钦伦秀看来，肿瘤转移的机制非常复杂，“狡猾”的肿瘤细胞“过五关斩六将”，从原发肿瘤中脱离母体，进入血液循环系统，进入新的脏器，在这里找到适宜生存的地方移民生息。

　　钦伦秀说，“肿瘤是一个非常狡猾的‘妖怪’，手术、化疗、靶向治疗、生物免疫治疗，这些都做不到100%消灭肿瘤细胞。肿瘤细胞会在治疗过程中发生变异，适应打击，耐受力增强从而逃脱打击。通过治疗手段，表面上肿瘤控制了，但是残存的肿瘤细胞会休眠潜伏下来，一旦苏醒则会像‘疯狗’一样疯狂反扑。而肿瘤转移的机制更复杂，一部分肿瘤细胞经过适应后，变得更加强大，能突破人体看似非常完善的防御体系，肿瘤细胞甚至还能把周围的好细胞变成坏细胞，反过来为其提供养料、改善生存与生长条件，帮助它们生存繁衍。”

　　传统经典理论认为，转移是肿瘤细胞高度克隆选择过程，原发瘤中仅少数细胞有转移潜能，且发生在晚期。也就是，肿瘤并不是一开始就具有转移能力，是在发展进化中不断获得转移能力，因此肿瘤早期不会转移，只在晚期发生转移。以此为指导防治肿瘤的策略已经实行了一百多年。

　　但是，钦伦秀二十年间的研究发现，这个理论解释不了临床原发瘤很小即发生远处转移、临床病理特征相似而病程和预后迥异等现象。他说，“有些看似凶恶的大肿瘤在彻底切除后并不会转移复发，而一些看似微不足道的小肿瘤却会早期广泛转移。而有的同样大小的肿瘤预后差别很大，有的手术后能彻底治愈，有的经过手术后的化疗、放疗后，却很快复发转移。比如有些病人在没有明显原发瘤的时候，就先发现远处转移灶。”

　　钦伦秀曾接诊过一个32岁的小伙子，发现了一个2.5厘米的肝癌，术前各种“敏感”的影像学检查均没有发现其他问题，按理这种小肿瘤应该属于早期。然而，令人吃惊的是，手术后两个月复查时，即发现肝脏内多个转移灶，尽管给他进行了介入治疗、靶向治疗，仍然控制不住肿瘤的快速增长。病人最终在术后5个月因复发肿瘤迅速增长而破裂出血，6个月后这个快速增长的“妖怪”夺去了其年轻的生命。

　　病人控制不住的复发转移肿瘤，让钦伦秀陷入了思考，他在著名肝癌外科专家汤钊猷院士的指导下，带领团队开始探索肿瘤转移的奥秘，进行肝癌转移分子机理的研究。

　　他的研究小组与美国合作研究首次发现肝癌转移基因改变始于原发瘤：发现伴与不伴转移的原发瘤基因表达谱差异明显，而大小肝癌、原发瘤与转移灶间无明显差异。研究提示促使肝癌转移基因改变在原发瘤就已存在，小癌也可高转移；高转移与低转移倾向肝癌具有完全不同的基因表达谱。基于这样发现，他的研究小组在国际上首次提出“促使肝癌转移的基因改变主要发生在原发瘤阶段”的观点。这一观点得到国际同行的高度重视，《Lancet》等杂志述评均将这项列为肝癌转移复发最重要研究之一。

　　如果把肿瘤比作入侵者，那么免疫细胞和相关因子就是人体的防御部队，炎症免疫反应可以帮助清除入侵者，但如果炎症反应失常，可能反而变成肿瘤进展和转移复发的“帮凶”。钦伦秀的研究小组还首次发现，癌周微环境炎症免疫反应失衡促进转移：发现伴有与不伴转移肝癌的癌周肝组织基因表达谱差异明显，其中最重要的是细胞免疫、炎症应答相关基因；伴转移的癌周肝组织存在明显细胞因子应答和炎症反应失衡。提示微环境炎症免疫状态在促进肝癌转移中发挥重要作用；癌症不仅是局部病变，更是全身性病变，癌转移研究既要关注癌局部，又要重视微环境及机体全身，为癌转移预测与防治应从整体入手提供依据。《Cancer Cell》和《Nat Rev Cancer》杂志述评均重点引用这项重要发现。钦伦秀也因此获得2010年国家自然科学二等奖。
　　

预测肝癌转移复发

　　“过去常常有病人问我，我的肿瘤手术后还会复发吗？我能活几年？说真的，这个问题我无法回答。”钦伦秀说，“我们研究就是要发现哪些因素对调控肿瘤转移的能力是重要的，把相关分子拿来检测，从而可以预测肿瘤复发的风险。”

　　钦伦秀解释说，环境和后天进化对于肿瘤细胞的转移是重要的，但更为主要的是肿瘤细胞本身恶性特征。肿瘤细胞被分为两类，一种是高度恶性的，天生具有转移能力的，无论做什么治疗预后都不好。另一种是不具有转移能力的，无论长多大也不会转移的。只要环境适宜，这两种肿瘤细胞也可以相互转化。

　　如何及早准确预测转移复发风险是临床难题。目前主要基于临床病理特征，但难以满足要求。钦伦秀的团队利用他们所发现的转移相关基因/分子，设计出两个预测模型。其一是他的团队基于转移相关153个差异基因，在国际上首次建立肝癌转移分子预测模型。小样本研究发现可准确区分肝癌有无转移，准确率达90%。应用两组独立大样本验证，证实其可准确预测肝癌（尤其是早期）预后。这一研究为全球第二个经大样本验证的转移预测模型（第一是乳癌），获中国和美国专利，进一步优化出“五基因预测模型”，研究证实其正确率在70%以上。

　　此外，他的团队还利用癌周肝组织（不是癌组织）的17个炎症免疫因子（不是肿瘤侵袭相关因子），创建了第二个转移复发分子预测模型。证实其预测肝癌转移复发和病人生存准确率达92％，并在肺癌得到证实与应用。并进一步优化出“五因子预测模型”，验证其准确性达70%以上。证实癌旁肝组织中IL-2和IL-15可预测早期肝癌术后转移复发和生存。

　　“现在是黎明前的黑暗，正努力将这两个可用于预测肝癌转移的新方法转化为有效的预测诊断手段。”钦伦秀说。

　　目前上述两个预测模型已授权两家公司分别开发预测芯片和预测试剂盒。这一研究将有助于转移复发早期预警和个体化及时干预，进一步延长病人生存。

　　“以前认为，小肿瘤不需要抗转移治疗，这是过分乐观，会把一部分具有肿瘤转移的病人漏掉，丧失早期干预的机会；还有一种则是惧怕肿瘤转移，在手术后进行过度的放疗和化疗，其实很多不具有转移能力的肿瘤患者不需要这样的过度治疗。有了预测方法，就可以更有效地进行早期预警和个体化及时干预。作为国家重大科技专项的重要任务与目标之一，今年即将推出肝癌转移预测试剂盒。”这也是对“精准医学”的一系列探索中的重要一步。

　　此外，钦伦秀团队研究发现一组有临床前景的肝癌转移预测指标和干预靶点。首次发现染色体8p缺失是肝癌转移最重要遗传学改变。克隆转移抑制基因HTPAP和MSRA，证实其可显著抑制肝癌侵袭转移，为抗肝癌转移新靶点；发现HTPAP基因型影响肝癌转移和预后。证实癌组织和外周血DNA中8p缺失可预测肝癌转移复发和预后；更可用于早期病人预后预测与分子分型。此外，发现骨桥蛋白(OPN)是转移预测/监控指标和干预靶点；证实miR-26a是重要预后指标和治疗靶点。

　　钦伦秀说，“非常遗憾的是，不像乳腺癌、肺癌等肿瘤的相关药物（特别是靶向药物）治疗的发展很快，肝癌的有效药物（包括靶向药物）非常少。作为人体最为复杂的器官，肝细胞的很多奥秘还没有搞清楚，肝癌细胞更加深奥、更难搞清楚。因为没有特效药物，目前对于肝癌术后复发尚缺乏特效性防治手段。通过非特异性的免疫生物疗法来调节纠正免疫失衡，充分调动机体内防御部队（免疫细胞和因子）是防治复发的希望所在。2013年肿瘤免疫治疗取得重大突破，以PD-1和CTLA4为靶点的新药在乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等取得惊人疗效。发现特异性转移干预靶点、创造高效特异的抗转移方法，一直是追求的目标，如能实现，将是包括肝癌在内的肿瘤转移防治的重大进步。”

　　
重振华山医院外科

　　2014年是钦伦秀的本命年，马年伊始，他正式离开了工作学习了20年的中山医院和肝癌研究所，到华山医院任外科主任。上任一年多来，他已经大刀阔斧改革，希望重振华山医院外科的辉煌。

　　“华山外科有百年历史，是国家重点学科、卫计委临床重点专科，十年前华山医院的普外科实力不比兄弟医院弱，尤其在胰腺方面。只是这些年来，兄弟医院外科快速跑步前进，而我们奔跑的速度似显略慢一点。离开一个熟悉的单位与环境，离开跟随了20年的老师，到一个全新的环境，确实是一个严峻挑战。华山医院外科现有近八十位医生、二百多张病床，而我对大多数人不太熟悉。如何尽快熟悉、融入、平稳过渡、稳步前进，确实是一大挑战。”钦伦秀说。

　　从2013年10月底华山医院宣布任命后，他每天在华山医院内的咖啡室，找科室内的高年资医生聊天面谈。他说，“华山医院外科的实力基础是不错的，但是需要进一步激发前进动力、明确专业方向。一个大型综合性医院一定要有自己的特色和优势，通过发展有特色的专科，在上海及全国外科届占据一席之地。”

　　一年多来，在医院领导和外科同仁的支持下，钦伦秀做了三件事：

　　第一，重组外科亚专科，将普外科划分为五大专业组，胃肠外科、肝胆外科、乳腺甲状腺外科、血管外科、疝与减重代谢外科，每个专业方向都有外科主任或副主任领衔，医生根据自己的特长与爱好，自主选择。同时，对病区与床位等资源进行有效整合与优化配置。

　　第二，重建肝胆外科，内部重组挖潜与外部引进相结合，重建肝胆外科团队。支持陈进宏教授专注腹腔镜下肝切除；引进王正昕团队，恢复了中断五年多的肝移植。坚持“巨创”与“微创”并举发展，大幅提升了肝胆外科手术病例的数量和质量。在过去一年中，已经完成90余例肝移植手术（包括成人和儿童活体供肝移植），在上海位居第三；肝胆肿瘤切除手术600多例，在上海位居第三，其中腔镜下肝切除达到112例，在上海位居第二。

　　第三，筹建复旦大学肿瘤转移研究所，这是中国第一个专门从事肿瘤转移复发的临床与基础研究机构。

　　钦伦秀关于肿瘤转移复发规律的深入研究，将使肿瘤的预测和干预更加精准，这也契合了在全球兴起的“精准医学”的潮流。他说，“精准医学最适合的就是肿瘤防治。所谓精准医学就是用精确的诊断、分期、分型，精确的治疗方案（包括药物、手术），让病人获得‘量体裁衣’般的个体化的定制治疗方案，达到最好的治疗效果。而肿瘤转移复发的预测方法的发现，将有利于判断指导病人的转移复发及防治策略。”

　　今年6月4日至6日举办的“首届华山外科国际论坛” 就以“精准医学下的外科技术与学术发展”为主题，钦伦秀作为大会主席，邀请多名院士、国内外科界的领军人物以及来自美日等国的多位国际专家，来自全国各地的900余名专家与外科同行济济一堂。这一论坛的召开，意味着华山医院外科的重新起航，也预示着华山医院外科未来发展方向。

提问

　　肿瘤转移复发后如何治疗？

　　身体周刊：既然肿瘤的复发转移仍然无法彻底阻止，那么应该如何正确理解人与肿瘤的关系？

　　钦伦秀：肿瘤是在人的成长中，细胞必然发生的变化，一些漏网之鱼逃掉监控体系，生存发展成为肿瘤。

　　以前“谈瘤色变”，其实大可不必。很多肿瘤有效的治疗手段，通过手术切除、药物靶向治疗、化疗、放疗等手段，相当一部分的肿瘤是可以治愈的；或者可以把肿瘤当作慢性病，既然现在做不到彻底消灭，要学会与肿瘤和平共处，带瘤生存，希望将来在早期发现肿瘤时可以将能转移的肿瘤通过手术清除掉。还有一部分细胞无法消灭掉时，也不要害怕，只要不对生命构成严重威胁，也可以带瘤生存。

　　有些病人对肿瘤特别恐惧、特别消极，绝望放弃，这样的态度是要不得的，其实相当一部分早期病人可以有效控制，长期生存。

　　肿瘤病人不要道听途说，要相信科学，相信专业医生的治疗建议，即使肿瘤转移也不可怕，也有办法解决。比如结肠癌肝转移，药物治疗效果非常好，结合手术和药物治疗，五年生存率可达30%。肿瘤患者要保持良好的心态，只有这样才有很好的抵抗力，因为真正抗击癌症还需要靠自身的防御体系。

　　身体周刊：如果肿瘤复发转移有哪些治疗方法？

　　钦伦秀：肝癌术后转移复发的治疗手段有多种，包括手术再切除、经动脉化疗栓塞（TACE，即通常所说的放射介入）、射频消融等肿瘤局部疗法、化疗以及放疗等。所有这些治疗均可改善肝癌预后，因此，对于肝癌复发应尽可能争取积极治疗，选择合理的治疗手段。

　　许多研究表明手术再切除是治疗肝癌肝内复发的有效手段，可延长部分病人的生存。复发再切除适用于复发肝癌数目3个以下、且肝功能代偿良好的病人，特别是来源于多中心发生的复发性肝癌。复发再切除还可改善肝癌复发病人的生活质量。对于发生肝外（如肺、肾上腺等）孤立性转移灶和肝内复发的病人，部分可通过手术再切除或局部疗法获得长期生存。但对于肝内、肝外多发性转移者，不适合手术再切除。部分肝癌切除术后复发病人也可行肝移植。

　　射频消融疗法（RFA）被认为是不宜手术治疗者的首选治疗途径。对于那些不宜或难以进行其他治疗，或经其他治疗不彻底的复发性肝癌，放射治疗可能有效。放疗可作为其他局部疗法或多次复发肿瘤的辅助治疗手段，并对部分病人可重复进行。对于肝癌合并淋巴结转移的病人，不适于进行手术切除、局部治疗或TACE等，放疗可延长病人生存。

　　医学人文

　　医生最大的欣慰是带给病人希望

　　在那个“学好数理化，走遍天下都不怕”的年代，钦伦秀从小怀抱当科学家的梦想，梦想着考入中国科技大学物理系少年班。16 岁高考前夕的一个意外，彻底改变了钦伦秀的人生轨迹。

　　他在“跳箱”测试中跌落，导致肘部关节“撕脱性骨折”，但医生误诊为脱位，使他经受了不该有的二次手术，折腾了两个多月，出院时离高考只有一周了。“这次经历让我体会到俗话说的良医救人、庸医害人，医生的一点点疏忽误判就会给病人增加无端的痛苦。”填志愿时，钦伦秀决然将原来的梦想全都换成了医学院。“开始我只是简单地想，至少我自己的命要掌握在自己手里。但慢慢体会到做合格的医生是一件很不容易的事，医生承担了太多的社会责任。”

　　后来在医学院时，一位老师所说的话，让他明白了医生所需的素质，“大家一般理解，外科医生就是开刀匠，但开刀其实只是手段，外科医生应该是内科医生加做手术。好的外科医生需要有女人一样灵巧的双手，鹰一样的眼睛，豹子一样的反应力……还有，菩萨一样的心肠。更要有渊博的学识与创新精神。”

　　钦伦秀师从著名外科专家汤钊猷院士，获博士学位。回忆学医历程，他非常感激恩师的教导，“我当年读他的博士生的时候，汤先生是当时的上海医科大学校长，工作非常繁忙，我们所写的文章，他大多是在飞机上给我们改的，改得非常细致、认真，就连一个标点符号、文中引用的一个外国专家名字的错误，都不会漏过。他的严谨治学不仅仅表现在对学生的要求上，在每一次重大学科方向的重大调整，哪怕是一个简单的学术报告，他都会认真、严谨地全面查阅国内外最新发表的研究进展，再经过自己的深思加工。他鼓励、甚至‘威逼’我们这些学生有国际视野，在更高水平国际杂志发表学术论文，参与国际学术交流。”

　　“医生最大的欣慰是通过努力给病人带来希望，帮病人家庭重拾幸福美满”。10多年前，钦伦秀为一个大学毕业才2年就患上早期肝癌的小伙子做手术，小伙子有个女友，“她不可能等这个身患重病的他”——很多人这么想。然而，手术后两个月小伙子来复查时，他的女友也跟在一旁，问钦医生，“我们能不能结婚？能不能要孩子？”再一年后，他们给钦伦秀发来女儿的照片，开玩笑地跟了句：“我们能不能再生一个？”说到故事的结尾，钦伦秀会心一笑，随即又说，“但是，外科医生只能解决一小部分问题，临床许多问题单用外科还是难以解决，需要不断进行学术探索。”这也是钦伦秀一直注重将科研应用于临床，将临床服务于科研的原因。

　　兴趣和内心的宁静是通往学术道路的不二法门。几乎每晚，钦伦秀都在办公室里看文献。“有兴趣才会投入。晚上，我会看文献，关注各个研究方向进展的情况，或是与学生讨论课题进展与困难, 修改学生的论文。”

　　在当今浮躁的环境中，他告诫青年医生，既然选择了医生这个职业，就要学会热爱。“上医的学生目标应该是引领中国临床医学的发展，如果仅仅满足于应付日常工作，那就不要干了。年轻医生要珍惜现在的学习条件，比二三十年前好多了，我们当时想看本原版英文书都非常困难。想在高速发展的社会立足，必须珍惜每一个学习机会，一个合格医生必须有过硬的本事，克服浮躁，排除外界干扰，要能静下心来，做苦行僧，多学习英文和专业技能。”