2019年3月22日，国际胃肠肝病学权威期刊、英国胃肠病学会官方杂志《肠病学（Gut）》（影响因子17.016）以Original Article的形式在线发表了华山医院普外科钦伦秀和董琼珠团队的最新研究成果《阻断骨桥蛋白诱导的集落刺激因子1通路逆转巨噬细胞极化协同增强肝癌细胞免疫检查点PD-L1抗体疗效（Disruption of tumour-associated macrophage trafficking by the osteopontin-induced colony-stimulating factor-1 signalling sensitises hepatocellular carcinoma to anti-PD-L1 blockade）》。该研究由钦伦秀和董琼珠团队与美国MD安德森癌症中心洪明奇教授合作完成的，为该论文的共同通讯作者，华山医院普外科朱迎等为本文的第一作者。

该研究发现肝癌转移促进基因骨桥蛋白（Osteopontin， OPN）通过刺激微环境中巨细胞分泌过量集落刺激因子1（colony-stimulating factor-1，CSF1），从而招募巨噬细胞，进一步将其驯化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM），并上调肝癌细胞表面免疫检查点程序性死亡配体1（PD-L1）表达，营造抑制性免疫微环境。使用CSF1受体抑制剂（PLX3397），可显著抑制肿瘤内TAM浸润、增加肿瘤内CD8+T淋巴细胞浸润和杀伤活性，重塑肝癌微环境，协同增强免疫检查点PD-L1抗体的疗效。

肿瘤免疫治疗是近年来癌症治疗领域的重大进展，靶向阻断 PD-1/PD-L1免疫检查点抗体疗法在癌症免疫治疗中更是具有里程碑的意义，但存在治疗反应率较低、原发性/继发性耐药等问题，如何提高有效率、克服耐药是研究的热点与难点。癌细胞与微环境相关对话，通过“免疫编辑”等途径，营造抑制性免疫微环境，从而发生免疫逃逸，是影响免疫治疗疗效的重要方面。钦伦秀教授团队的既往系列研究发现OPN是促进肝癌转移的重要基因，可用于肝癌转移复发的预测与监测；并发现微环境炎症免疫反应失衡（Th1/Th2偏移）促进肝癌转移，其中，CSF1是“元凶”。本项研究是在上述研究成果基础上，通过应用OPN敲除小鼠、不同转移细胞系、动物模型和临床样本等，进一步研究发现肝癌细胞来源的过量OPN通过PI3K-AKT-p65通路刺激巨噬细胞分泌CSF1，激活巨噬细胞CSF1/CSF1R通路，促进巨噬细胞趋化及M2型极化，促进Th1/Th2偏移，并上调肝癌细胞PD-L1的表达，营造抑制性免疫微环境，导致肝癌免疫逃逸。从“种子”（癌细胞）与“土壤”（肿瘤微环境）对话的全新角度解析了OPN促进肝癌转移的机制。更为重要的是，发现阻断巨噬细胞CSF1/CSF1R通路，可逆转抑制性免疫微环境，增加肿瘤内CD8+T淋巴细胞浸润和杀伤活性，协同增强免疫检查点PD-L1抗体的抗OPN高表达肝癌的疗效。

该研究为肝癌患者的个体化免疫治疗提供了新思路，也是钦伦秀团队近三年继在Cancer Cell、Cell Metabolism和Hepatology等著名杂志发表研究成果后，又一肝癌转移研究进展，有望成为免疫治疗防治术后转移复发的新策略。

全文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2019/03/22/gutjnl-2019-318419.long