携带有IL-21基因的治疗性乙型肝炎病毒载体的构建及功能验证示意图

第三篇论文首页

近期，华山医院感染科沈忠良博士在IL-21抗乙型肝炎病毒机制研究中的第三篇论文以《表达IL-21的重组乙型肝炎病毒（HBV）作为靶向HBV持续感染的治疗药物的特性Characterization of IL-21-expressing recombinant hepatitis B virus (HBV) as a therapeutic agent targeting persisting HBV infection》为题，发表于国际权威的生物1区期刊《治疗诊断学（Theranostics）》上（全文链接https://www.thno.org/v10p5600.htm），华山医院感染科沈忠良博士和博士研究生吴婧雯为该论文的共同第一作者，复旦大学基础医学院教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室谢幼华研究员、刘晶副研究员和华山医院感染科副主任张继明教授为共同通讯作者。

HBV是一种嗜肝性DNA病毒，可引起急慢性肝炎，而持续性HBV 感染与反复活动可导致肝硬化、肝衰竭、肝癌等严重并发症。目前全球约有2.4亿人慢性感染HBV，我国是感染人数最多的国家，约有8600万慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者。临床用于CHB治疗的药物主要包括核苷（酸）类似物和干扰素-α，这些药物可降低CHB患者的病毒载量，部分患者可出现e抗原血清学转换，但是仅约5%-10%的患者可被“功能性治愈”，即HBV表面抗原清除和（或）表面抗体血清学转换。因此，国际上一直在探索研发新的抗病毒治疗药物或治疗方案。

第一篇论文首页

沈忠良博士在攻读博士学位期间，在其导师谢幼华教授、刘晶副教授指导下，与张继明教授课题组合作，在临床上发现了一株可致小鼠慢性感染的乙肝病毒毒株，通过比较HBV急慢性小鼠血清中细胞因子表达谱，发现IL-21表达水平与抗HBV免疫反应存在相关性，相关成果以《小鼠乙肝病毒的持续存在表明IL-21和IL-33是病毒清除的调节因子Hepatitis B virus persistence in mice reveals IL-21 and IL-33 as regulators of viral clearance》为题，发表在国际权威期刊《自然•通讯（Nature Communications）》上（全文链接https://www.nature.com/articles/s41467-017-02304-7），沈忠良博士和华山医院感染科博士研究生杨思思为并列第一作者，谢幼华研究员和张继明教授为共同通讯作者。

第二篇论文首页

沈忠良博士以优异成绩毕业后，为了进一步加强两个课题组的合作，被引进至华山医院感染科张继明教授课题组工作，在前期合作研究的基础上，进一步在小鼠体内研究IL-21对HBV的抗病毒作用。研究发现，采用基因治疗的方法将携带IL-21基因的腺相关病毒载体（adeno-associated virus，AAV）注射入模拟HBV持续性感染的小鼠模型中，证实IL-21基因具有清除慢性HBV持续感染的抗病毒治疗效果。该研究成果以《基于IL-21的治疗诱导小鼠模型的乙肝病毒持续性清除IL-21-based therapies induce clearance of hepatitis B virus persistence in mouse models》为题，发表在《治疗诊断学（Theranostics）》上（全文链接https://www.thno.org/v09p3798.htm）。沈忠良博士、博士研究生吴婧雯和上海医学院教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室的刘晶博士为共同第一作者，张继明教授和谢幼华研究员为共同通讯作者。

为了提高IL-21基因转导的肝脏靶向性，研究团队构建了携带有IL-21基因的重组HBV治疗性病毒载体（见图），发现该载体在慢性乙肝小鼠模型中具有抗病毒效果，并进一步证实重组病毒在体外和体内具有超感染能力，同时，还表达IL-21。该研究成果即上述第三篇论文投稿于《治疗诊断学》后，收到了返修意见。沈忠良博士在返修、补实验期间（2020年2-4月），正逢感染科全体职工投入到抗疫行动中，沈忠良博士作为骨干之一，加入到新冠病毒核酸快速诊断小组，一边补实验，一边完成科室的快检工作，还参与了张文宏教授主编的《2019冠状病毒——从基础到临床》一书的部分编写工作，连续数月没有休息，体现了一名年轻党员的责任和担当。2016年加入华山感染团队的沈忠良博士，2017年获国家自然科学基金青年项目资助，2019年获华山医院“华菁奖”，2020年获上海市启明星人才计划资助。

张继明教授课题组和谢幼华研究员课题组合作取得的成绩，并不是偶然的。上海医学院的闻玉梅院士和华山医院感染科的翁心华终身教授很早就非常重视基础与临床的合作，张继明教授、黄玉仙教授等一批医生、研究生先后到上海医学院教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室进修学习，得到了闻玉梅院士、何丽芳研究员、袁正宏研究员和瞿涤研究员等国际著名专家的指导和帮助。袁正宏教授担任教育部/卫健委医学分子病毒学重点实验室主任以来，尤其重视基础与临床相结合，积极推动开展合作研究，共同申请课题，共同培养优秀博士研究生，达到了基础与临床高水平结合与合作的目标，获得了一批具有国际水准的研究成果。