近日，复旦大学附属华山医院神经外科朱剑虹教授团队在Cell子刊：Cell Reports发表了题为：Extracellular vesicles from neural stem cells safeguard neurons in intracerebral hemorrhage by suppressing reactive astrocyte neurotoxicity的研究论文（《神经干细胞细胞外囊泡通过抑制反应性星形胶质细胞神经毒性来保护脑出血中的神经元》）¹。

该研究发现与目前研究最广泛的间充质干细胞EV相比，神经干细胞EV能够通过双重机制抑制神经毒性胶质细胞激活，降低了病灶区域神经元的脂性凋亡，促进了脑出血小鼠的神经修复。团队在人神经毒性胶质细胞模型中，使用人神经干细胞EV进行治疗也发现了同样良好的治疗效果，为后期的临床转化提供了有力证据。该研究将丰富神经外科脑出血的治疗工具箱，为之提供安全有效的前沿生物疗法。

脑出血（Intracranial hemorrhage，ICH）是由脑血管破裂和血液进入脑实质引起的一种严重疾病²。近三十年间，全世界范围内的脑出血从“疾病致过早死亡原因”的第九位上升到第四位³。随着急诊转运的优化和神经外科的发展，脑出血的死亡率明显降低，但如何改善脑出血导致的后续神经功能损伤是亟待解决的问题⁴。

源自干细胞的细胞外囊泡（EV）由于其源细胞特点和低免疫原性，显示出对各种疾病的治疗潜力，但它们在治疗神经系统疾病方面的应用仍然有限，且具体治疗机制不明⁵。在急性脑疾病和神经退行性疾病中，病灶区域可发现大量神经毒性胶质细胞。如何抑制神经毒性胶质细胞激活，减轻神经损伤是神经系统疾病治疗的关键问题之一^6,7。脑出血是神经外科常见急危重症，研究表明，在脑出血的亚急性期、慢性期，血肿周围会出现大量神经毒性胶质细胞，加重神经功能损伤⁸。

复旦大学附属华山医院神经外科朱剑虹教授团队长期致力于神经干细胞研究及临床转化，曾在2006年于《新英格兰医学杂志》发表神经干细胞移植治疗脑外伤的重要工作⁹。在本工作中，朱剑虹教授团队首先在脑出血病人尸检样本中发现血肿周围存在大量神经毒性胶质细胞，并在小鼠脑出血模型中也发现了该特征。进一步使用多重测序的方法确定干扰素β是星形胶质细胞神经毒性激活的关键调节因子。而神经干细胞EV中富含的miR-124-3p 分别抑制干扰素β 和ELOVL1表达。这种双重作用可能通过降低饱和脂质分泌来降低星形胶质细胞神经毒性。在小鼠模型和人体外星形胶质细胞模型中，神经干细胞EV抑制星形胶质细胞神经毒性，减少神经损伤，为通过靶向神经毒性反应性星形胶质细胞治疗神经系统疾病提供策略。

复旦大学朱剑虹教授和哈佛大学宋彬研究员为论文共同通讯作者。复旦大学附属华山医院博士后李天文、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心博士后张连升、复旦大学博士生王鹏、复旦大学博士生喻菁钰、复旦大学附属华山医院主治医师钟俊杰为本文章共同第一作者。本研究得到了国家重点研发计划、上海市协同创新集群项目、国家自然科学基金委、中国博士后基金的资助。中科院脑科学与智能技术卓越创新中心（中科院神经所）、哈佛大学麻省总医院等单位为本研究提供支持。

1 Li, T. et al. Extracellular vesicles from neural stem cells safeguard neurons in intracerebral hemorrhage by suppressing reactive astrocyte neurotoxicity. Cell Rep 43, 114854, doi:10.1016/j.celrep.2024.114854 (2024).

2 Puy, L. et al. Intracerebral haemorrhage. Nature reviews. Disease primers 9, 14, doi:10.1038/s41572-023-00424-7 (2023).

3 Collaborators, G. B. D. S. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol 20, 795-820, doi:10.1016/S1474-4422(21)00252-0 (2021).

4 Ratcliff, J. J. et al. Early Minimally Invasive Removal of Intracerebral Hemorrhage (ENRICH): Study protocol for a multi-centered two-arm randomized adaptive trial. Front Neurol 14, 1126958, doi:10.3389/fneur.2023.1126958 (2023).

5 Rezaie, J., Feghhi, M. & Etemadi, T. A review on exosomes application in clinical trials: perspective, questions, and challenges. Cell Commun Signal 20, 145, doi:10.1186/s12964-022-00959-4 (2022).

6 Guttenplan, K. A. et al. Neurotoxic reactive astrocytes induce cell death via saturated lipids. Nature, doi:10.1038/s41586-021-03960-y (2021).

7 Liddelow, S. A. et al. Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia. Nature 541, doi:10.1038/nature21029 (2017).

8 Fei, X. et al. Homer1 promotes the conversion of A1 astrocytes to A2 astrocytes and improves the recovery of transgenic mice after intracerebral hemorrhage. Journal of Neuroinflammation 19, 1--18, doi:10.1186/s12974-022-02428-8 (2022).

9 Zhu, J., Zhou, L. & XingWu, F. Tracking neural stem cells in patients with brain trauma. The New England journal of medicine 355, doi:10.1056/NEJMc055304 (2006).