华山医院双聘教授鲁伯埙课题组最新研究成果揭示“舞蹈症”致病奥秘
 
  来源:神经内科 孙一忞 点击:590  日期:[ 2017-09-07 ]
 

9月4日,国际化学生物学顶级期刊Nature Chemical Biology(自然·化学生物学)在线发表了华山医院双聘教授鲁伯埙课题组关于亨廷顿病蛋白致病机制的最新研究成果A toxic mutant huntingtin species is resistant to selective autophagy。该研究巧妙地利用了基于点击化学(Click Chemistry)和均相时间分辨荧光(HTRF)技术而建立的CH-chase方法,揭示了亨廷顿病致病蛋白的不同构象与其降解速率的联系,从全新角度诠释了这种神经退行性疾病的可能致病机制,为治疗疾病提供了新的思路。

亨廷顿病又称“舞蹈症”,临床表现为患者肢体像跳舞般不受控运动,与大家熟悉的老年痴呆症和帕金森病一样,都属于神经退行性疾病,都是由致病蛋白在神经细胞里的异常积累所引起。亨廷顿病的致病蛋白是发生突变的HTT(mutant huntingtin,mHTT)基因所编码的mHTT蛋白,属于遗传病,是神经退行性疾病中重要的代表性疾病。HTT基因突变会产生CAG重复序列,该重复序列对应的氨基酸称为polyQ,亨廷顿病人的polyQ过长,多数病人有40多个重复,使得mHTT蛋白成了导致神经细胞死亡以及发病的“毒蛋白”。

正常情况下,细胞中的新蛋白质不断地合成,完成功能的或者“错误折叠”的蛋白质不断地降解。如果致病蛋白降解得慢,就会产生毒性,降解得越慢,毒性就越大。而蛋白构象很可能影响其降解速率,如果同类细胞的同一蛋白有着不同的降解速率,则意味着该蛋白存在不同的构象。

鲁伯埙课题组就从蛋白降解速率为全新的切入点进行研究,利用他们建立的CH-chase方法检测病人的mHTT蛋白降解速率。结果发现,polyQ抗体3B5H10所识别的mHTT构象的降解速率明显低于其他polyQ抗体所识别的mHTT构象的降解速率,从而直接证明了不同类型polyQ的存在。进一步的机制研究发现,导致3B5H10抗体所识别的mHTT蛋白降解显著变慢的原因是因为其能够抵抗自噬作用。在病人细胞乃至病人大脑组织中,mHTT蛋白构象的赖氨酸63型泛素化几乎缺失,因此无法被选择性自噬接头蛋白p62识别,无法被选择性自噬降解,从而降解速率减缓,导致较高毒性。

鲁伯埙课题组的这项研究揭示了亨廷顿病致病蛋白mHTT存在多种不同的构象,并具有构象依赖的不同的降解速率,进而产生不同的毒性。该发现不仅刷新了科学家对疾病机制的认识,而且提供了治疗疾病的新思路:例如可寻找化合物改变疾病蛋白的构象,加快降解速率。该发现也揭示了选择性自噬比科学家所认识的还要更具选择性:它不仅能识别特定的蛋白进行降解,甚至能识别同一蛋白的不同构象。

鲁伯埙教授为该论文的通讯作者,复旦大学医学神经生物学国家重点实验室、华山医院神经内科及生命科学学院为论文的第一及通讯作者单位。该研究获得了国家重点研发罕见病项目、国家自然科学基金委重大研究计划及优秀青年项目等的资助。



图解:亨廷顿致病蛋白HTT的polyQ长链有多种构象,其中具有毒性的构象蛋白降解得慢,因为它无法被自噬小泡包裹而进行快速降解。


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